Технология CAR-T: от лечения рака к прорыву в борьбе с аутоиммунными заболеваниями
Технология CAR-T, изначально разработанная для онкологии, демонстрирует впечатляющие результаты в терапии аутоиммунных заболеваний. Новые клинические исследования, включая проводимые в Израиле, подтверждают потенциал этого метода как способа «перезагрузки» иммунной системы.
В течение десятилетия одна молодая женщина страдала от трех тяжелых аутоиммунных заболеваний. Она нуждалась в ежедневных переливаниях крови, и ее жизнь находилась в постоянной опасности, пока однократное экспериментальное лечение по технологии CAR-T не вернуло ее к нормальной жизни. Эта история была опубликована на этой неделе в журнале Med (издательская группа Cell) исследователями из Университетской клиники Эрлангена в Германии. Они охарактеризовали этот метод, являющийся новаторским применением противораковой терапии для лечения аутоиммунных патологий, как «перезагрузку» иммунной системы.
Около 10% населения мира страдают тем или иным аутоиммунным заболеванием, при котором организм атакует сам себя. В этот список входят артрит, астма, атопический дерматит, волчанка, ИТП, рассеянный склероз и многие другие. Найдено ли универсальное средство для столь распространенных хронических заболеваний? Исследователи полагают, что это возможно, и потенциал технологии может быть еще шире.
Технология CAR-T известна как первое в мире лечение, основанное на генетическом редактировании. Процесс включает забор у пациента белых кровяных телец, выделение из них Т-клеток, их модификацию для распознавания специфического рецептора в организме и последующее введение обратно пациенту.
Препарат изначально был разработан для лечения рака крови, характеризующегося избыточным ростом B-клеток иммунной системы. Одним из его изобретателей является профессор Зелиг Эшхар из Института Вейцмана, скончавшийся в 2025 году. Компания Kite Pharma, один из пионеров разработки этого метода, проданная в 2017 году корпорации Gilead примерно за 12 миллиардов долларов, была основана израильтянином профессором Арье Белдгрином. В 2017 году были одобрены два первых продукта в этой области от компаний Kite Pharma и Novartis.
Эксперимент, который удивил
«Эти препараты имели большой успех при раке крови, но при солидных опухолях они были менее эффективны, так как сложнее изолировать целевую клетку, а модифицированным Т-клеткам труднее проникнуть в среду опухоли и действовать там, — говорит профессор Ади Барзель из Школы нейробиологии, биохимии и биофизики факультета наук о жизни Тель-Авивского университета и глава Центра передовой терапии имени Варды и Боаза Дотан в больнице Ихилов. — Возможно, в будущем это удастся преодолеть».
«Профессор Георг Шетт из Университета Эрлангена был первым, кто осмелился применить эти продукты при аутоиммунных заболеваниях, — рассказывает профессор Мейрав Лидар, директор ревматологического института в медицинском центре Шиба и председатель Израильской ассоциации ревматологов. — В 2021 году он лечил пациентку с волчанкой в тяжелом состоянии, у которой не было других вариантов. Она находится в ремиссии по сей день». В конференции, состоявшейся на этой неделе в Шибе под руководством Лидар, дистанционно приняли участие Шетт и профессор Фабиан Мюллер, ведущий исследователь новой статьи в MED.
Гипотеза об эффективности лечения при аутоиммунных заболеваниях возникла из-за того, что в их патогенезе задействованы те же B-клетки, ответственные за иммунную память. В ряде случаев именно они создают сбой, ошибочно «запоминая», что нужно атаковать организм.
Барзель отмечает, что успех 2021 года при лечении пациентки с волчанкой был удивительным в нескольких аспектах: «Мы знали, что B-клетки являются «плохими» при волчанке, но также знали о роли Т-клеток. Было приятным сюрпризом обнаружить, что Т-клетки, по-видимому, зависят от B-клеток, и без них болезнь не возникает. Поэтому достаточно уничтожить B-клетки. Мы знали, что костный мозг восстанавливает их, но сюрпризом стало то, что новые клетки не атаковали организм».
Врожденные или приобретенные?
На вопрос о природе аутоиммунных заболеваний Барзель отвечает: «Большинство из них имеют врожденную предрасположенность, которая не всегда реализуется. Даже когда это происходит, триггерами могут выступать беременность, стресс, старение или просто случайность. Мы полагаем, что даже если у новых клеток есть предрасположенность, эти пациенты выиграли много лет здоровья».
Профессор Михаль Бессер, главный технологический директор Института Самуэли в онкологическом центре Давидофф в больнице Бейлинсон, добавляет: «Организм производит множество типов B-клеток, и существует система контроля, уничтожающая те, что атакуют организм. Когда этот механизм дает сбой, могут появиться «неправильные» клетки. Пока кажется, что эффект лечения сохраняется годами, а возможно, и всю жизнь».
Израиль на передовой
Лидар сообщает, что на сегодняшний день около 120 человек (в основном женщины) прошли лечение от волчанки, проводятся испытания и при других заболеваниях. «В Шибе мы лечили около 20 пациентов с ревматоидным артритом с хорошими результатами. Одна из них, ранее прикованная к инвалидному креслу, сейчас ведет активный образ жизни. Результаты очевидны, и я верю, что вся область движется в этом направлении, хотя широкая общественность и даже часть врачей еще не осведомлены об этом».
Может ли пациент получить лечение сегодня? Барзель поясняет: «Оно предоставляется экспериментально в основном людям с очень тяжелым течением болезни, у которых нет альтернатив. Врач может выписать его «офф-лейбл», но стоимость в таком случае достигнет около полумиллиона долларов. Лучше попытаться присоединиться к клиническим испытаниям, которые мы проводим, в том числе в Ихилов».
Профессор Галь Маркель, глава онкологического исследовательского центра Давидофф в больнице Бейлинсон, добавляет, что вскоре там начнется испытание терапии CAR-T при рассеянном склерозе, которое он возглавляет вместе с доктором Ади Вильф-Яркони. Неврологические аутоиммунные заболевания сложнее поддаются лечению, но цель испытания — атаковать B-клетки после их созревания в клетки, секретирующие антитела.
Лечение CAR-T не лишено побочных эффектов — от лихорадки и усталости до судорог и потери сознания в редких случаях, отмечает Лидар. Маркель добавляет, что можно рассмотреть использование более низких доз клеток, что сделает терапию более щадящей и доступной, так как при аутоиммунных заболеваниях B-клетки не размножаются до таких огромных количеств, как при раке.
Будущее терапии
Разработки движутся в сторону создания готовых продуктов (off-the-shelf), то есть использования модифицированных клеток от доноров. Одной из заметных компаний в этой области является Allogene, основанная Белдгрином в США. На этой неделе она опубликовала успешные результаты лечения CAR-T на основе донорских клеток, что повысило ее капитализацию на NASDAQ с 660 до 745 миллионов долларов. В Израиле в этой сфере работает компания Sakura Bio. Барзель также основал компанию Zelig, разрабатывающую CAR-T терапию от аллергий.
На вопрос о возможности «иммунной перезагрузки» для всех в целях борьбы со старением, эксперты отвечают скептически. Лидар считает, что идея сильно опережает время, и фокус должен оставаться на тяжелых заболеваниях. Барзель добавляет: «Нам необходима иммунная память, поэтому я не уверен, что предложил бы всему населению проходить через это добровольно». Маркель отмечает, что при диабете 1 типа, где иммунная система уже уничтожила клетки поджелудочной железы, такое лечение не поможет восстановить функцию, хотя, возможно, сможет предотвратить развитие болезни на ранних стадиях.
