Айс-кофе с инсулином и вакцины при проглатывании: исследователь, который проектирует будущее, вдохновляясь человеческим телом

"Однажды я пошел стричься. Немного поговорил с парикмахером о своей степени в биомедицине. В конце разговора ко мне подошел кто-то, кто ждал в очереди и слушал со стороны, и сказал: «Давай выпьем кофе». Я ответил: «Прошу прощения, но у меня есть девушка». Но это был Ави Шредер, профессор химической инженерии в Технионе, и он вообще-то хотел пригласить меня на вторую степень в его лаборатории".

Так объясняет доктор Асаф Зингер, глава лаборатории наноинженерии на основе биологии на факультете химической инженерии имени Вольфсона в Технионе, как он оказался в своей профессиональной сфере. Сегодня Зингер — руководитель лаборатории в Технионе, которая проектирует наночастицы, вдохновленные человеческим телом, чтобы справляться с широким спектром заболеваний. Значительная часть его работы основана на глубоком понимании состава грудного молока и того, как его компоненты переходят от матери к младенцу — через пищеварительную систему и до того места, где они нужны младенцу. И к этому он тоже пришел случайно.

"Моя жена кормила грудью во время пандемии коронавируса, и я видел, что ребенок реагирует на вакцину. Тогда мы знали, что белки и антитела переходят к младенцу с молоком и всасываются в его кишечнике, но что касается РНК, это был открытый вопрос. Могут ли эти молекулы пройти весь этот путь? Или, может быть, целые человеческие клетки переходят при кормлении грудью — включая те, которые научились производить РНК вакцин? Мы получили грант в размере 2,5 миллиона евро от ERC, программы Европейского союза по поддержке прикладных исследований, чтобы проверить, что на самом деле переходит к младенцу с грудным молоком".

Доктор Асаф Зингер

Личное: 41 год, женат, двое дочерей. Живет в Хайфе.

Профессиональное: член преподавательского состава факультета химической инженерии имени Вольфсона, член Всемирной молодой академии и член Королевского химического общества; в прошлом году получил престижный грант ERC для молодых исследователей. Докторская степень по химической инженерии в Технионе, постдокторантура в больнице Houston Methodist в Техасе.

Еще кое-что: майор запаса. Прослужил около 110 дней на резервистских сборах во время войны «Железные мечи» в качестве офицера бронетанковых войск и получил почетную грамоту за свою службу.

Система, которая дает младенцу «материнский бронежилет»

Так Зингер обнаружил, что действительно можно передавать РНК (и не только ее) через клетки, вдохновленные грудным молоком. Его лаборатория разработала «милкосомы» — крошечные шарики, состоящие из жирных кислот в сочетании с белками, внутрь которых можно помещать различные вещества. Милкосома переносит их через кишечник к клеткам, где это вещество необходимо — не только у младенцев, но и у взрослых.

"Так можно передавать РНК-вакцины при проглатывании, но это только начало", — говорит Зингер. "В будущем люди будут заказывать айс-кофе с молоком, в котором есть гормоны, или инсулин, или GLP-1". Этого пока не происходит, но уже есть статьи о биологическом механизме и эксперименты на животных.

"Мы провели эксперимент на мышах. Мы взяли совершенно зеленую маму. И я не имею в виду, что она новичок в экспериментах — она буквально зеленая. Ее генетически модифицировали так, чтобы она светилась зеленым светом, когда ее освещают УФ-излучением. Мы дали ей усыновить незеленых детенышей, кормить их, и через 19 дней собрали кровь у детенышей и увидели зеленые клетки в крови и органах".

"Здесь есть даже что-то романтическое: эта система выживает в желудке, попадает в кровь и даже лечит раны младенца. Она дает ему материнский бронежилет. Сейчас мы проверяем, как можно испытать эту технологию на людях, потому что никто еще не разрешил создавать человеческие эмбрионы, которые светятся зеленым светом".

Зингеру 41 год, он гордится тем, что он уроженец Цфата. "Мой дедушка родился рядом с молочными фермами Маири. Сегодня я живу в Хайфе, но если бы между ними был поезд, возможно, я бы вернулся". Скоро вокруг этой технологии будет создана компания, и, по его словам, «мы настаиваем на том, чтобы создать ее на севере страны. Потому что нужно укреплять север сейчас. Я человек севера и вижу, как север страдает".

Встреча в парикмахерской с Ави Шредером была не первым случаем, когда один разговор изменил его карьеру. "Я был командиром роты в бронетанковых войсках и хотел изучать медицину. А потом мне позвонил декан факультета биоинженерии, которого я раньше не знал, и сказал, что посмотрел мои документы о приеме и ему кажется, что я подхожу ему. Влияние было огромным — декан факультета говорит, что я подхожу? Я обязан пойти". Сегодня Зингер продолжает эту традицию: он также лично приглашает студентов, которые кажутся ему интересными, прийти работать к нему в лабораторию.

После докторской у Шредера и постдокторантуры в больнице Houston Methodist в Техасе он вернулся в Израиль с намерением: больше никаких мышей — или, по крайней мере, не только мышей. Зингер хотел увидеть, как его технология доходит до людей.

Области, которыми занимается лаборатория наноинженерии в Технионе:

Грудное молоко

Разработка «милкосом» для доставки лекарств при проглатывании и для лечения воспалительных заболеваний кишечника.

Рак

Инженерия наночастиц, которые блокируют привлечение клеток, поддерживающих опухоль в раковой среде.

Белки

Контроль над «белковой короной» для прогнозирования заболеваний мозга и навигации лекарств.

Нейро

Разработка частиц для доставки лекарств в мозг через нос и для лечения повреждений мозга.

В социальной сети LinkedIn описание должности Зингера — Passionate Scientist and Educator (Увлеченный ученый и педагог) — и эта энергичность заметна во всем, что он делает. Если вы встретите его на улице, вероятно, подумаете, что это инструктор по боевой подготовке. С этой сверхмужской энергией он управляет лабораторией, которая почти полностью состоит из женщин-исследователей.

Как вы пришли к такому гендерному составу?

"Пришла одна исследовательница, которая была блестящей, потом еще одна, и я сказал жене: «Как здорово работать с женщинами-исследователями. Они знают, чего хотят, приходят уже „готовыми“ с точки зрения исследований, которые им интересны». Недавно мы наняли одного мужчину. Мы называем его «принц». Это эксперимент, и мы надеемся, что он удастся, потому что иначе мы, возможно, будем опасаться всей этой затеи с наймом мужчин в будущем", — смеется он. "И мне все равно, что он уйдет на два месяца на резервистские сборы. Главное — это человек".

«Лаборатория разделена на дома, как в Гарри Поттере»

Энергия Зингера проявляется и в том, как он управляет лабораторией. Например: "Наша лаборатория разделена на «дома», как в Гарри Поттере. Мы творим «волшебство», а не уравнения".

Так, например, исследование, которое мы описали ранее, под руководством исследовательницы Си Нафтали и в сотрудничестве с профессором Захавой Вадас из больницы Бней-Цион, проводилось в «доме грудного молока». "Еще одно исследование из этого дома связано с воспалительными заболеваниями кишечника. Мы увидели, что те же милкосомы, в которые мы помещаем гормоны или РНК, могут быть активны даже когда они пустые. Если мы правильно спроектируем их оболочку, вдохновляясь веществами, которые действительно содержатся в грудном молоке, они могут прилипать к стенке кишечника и уменьшать воспаление".

Если вы расшифруете все особые компоненты грудного молока, сможете ли вы затем включить их в смеси для питания младенцев?

"Это возможность. Мы только начинаем открывать, что содержит грудное молоко. Я всегда говорю, что в пастеризованном молоке, которое мы пьем — не я, я из тех, кто пьет овсяное — клетки уже не выживают. И ни в одной формуле этого нет".

Второй «дом» — это дом рака. "Одна из наших исследовательниц является носителем гена, который может вызвать рак. Когда есть такая внутренняя мотивация к исследованию, все мышление об исследовании меняется", — говорит Зингер.

Исследование, над которым работает группа под руководством исследовательницы Офри Визблит, связано с макрофагами — клетками иммунной системы, которые должны бороться с чужеродными захватчиками и клетками организма, вышедшими из нормального функционирования. По всей видимости, макрофаги могут защищать организм от рака, но, как иногда делает рак, используя системы организма в своих интересах, так же обстоит дело и с макрофагами: опухоль может повлиять на них, чтобы они «перевернулись» и начали действовать в ее пользу.

"Наша цель состояла в том, чтобы подготовить частицы, которые конкурируют с макрофагами за сайты связывания в среде опухоли, но не помогают ей", — объясняет Зингер. Идея похожа на отправку неспособных солдат в армию врага. "Мы извлекли из макрофагов определенные белки, вставили их в наночастицы, которые мы спроектировали, и доказали, что они действительно занимают место макрофагов в среде опухоли. И мы увидели, что когда они сидят там, количество макрофагов, которые раку удается привлечь, уменьшается, и опухоль не развивается". Так, пока что, на животных.

"С типичной израильской самоуверенностью мы назвали это «иммунотерапией без лекарства»", — говорит Зингер, но тут же ставит границу. "Если эту статью сейчас читает женщина с раком, я не хочу вселять в нее надежды, пока у меня нет доказательств на людях. Но на мышах это эффективно — как химиотерапия".

Другое исследование призвано избавить беременных женщин от химиотерапии. "Это кажется мне бредом, просто бредом. Почему они получают то же лечение, что и другие пациентки, особенно когда большинство клинических испытаний не проводятся на беременных женщинах из опасения, что они и плод пострадают в ходе испытания. Профессор Ирит Бен-Аарон (директор онкологического центра имени Йосефа Фишмана в больнице Рамбам), этот потрясающий супер-исследователь, обнаружила, что когда матери больны раком, дети также могут быть затронуты этим. Мы работаем вместе с профессором Бен-Аарон и профессором Офером Бахариром из Хадассы над разработкой наночастичной технологии, которая лечит рак с той же эффективностью, но не проникает через плаценту".

Еще один совместный проект с профессором Рути Перец из Рамбама находится в области рака яичников и матки. "Цель состоит в том, чтобы женщина могла дома взять образец своих менструальных выделений и получить предупреждение о том, что ей следует пойти к врачу. Эта технология отличается от технологии доставки и основана на связи между наночастицами, которые несут контрастное вещество, и опухолью. Даже если у этого теста будут высокие показатели ложноположительных результатов, это не страшно, потому что всем женщинам нужно время от времени проверяться у врача", — говорит он.

Третий дом — это дом протеомики (белков). "Есть кое-что, что называют «белковой короной» (Protein Corona). Это не связано с вирусом короны: так называют ситуацию, когда лекарство или любое другое вещество вводится в организм, а белки образуют вокруг него своего рода корону. Мы обнаружили, что если мы умеем проектировать корону, которая образуется вокруг наших частиц, мы сможем влиять на вопрос, куда попадет вещество и когда. Например, если белки короны имеют отрицательный заряд, они увеличивают проницаемость частиц через кишечник.

"Другой компонент этого исследования связан с прогнозированием заболеваний через понимание разницы в белковой короне. Мы верим, что сможем прогнозировать заболевания мозга". Зингер пока не рассказывает, какие именно заболевания можно так прогнозировать, однако в соответствующей категории находятся такие заболевания, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Новый фронт в лечении повреждений мозга: «используем механизмы»

Четвертый дом — это дом нейро. "Я офицер бронетанковых войск в запасе, и на последней войне я видел, что многие солдаты страдали от повреждения мозга в результате взрыва придорожного фугаса. Лекарства от этого нет. По сути, речь идет о кровоизлиянии, которое можно только дренировать. Мы пытаемся понять, как клетки иммунной системы в мозге помогают в таком случае. Мы разработали частицы, которые могут доставлять различные лекарства внутрь мозга.

"Когда есть травма, гематоэнцефалический барьер открыт — и тогда они могут пройти через него. Если барьер не открыт, а все равно хотят доставить лекарства в мозг, мы работаем над механизмом, позволяющим делать это путем вдыхания через нос, потому что когда вдыхают запах, его молекулы попадают прямо в мозг".

Лаборатория разработала наночастицы, «над которыми мы провели манипуляцию, которую я не могу детализировать», и они попадают в очень специфические места мозга. "Это заставляет меня думать, что, возможно, мы сможем так лечить и нейродегенеративные, и редкие заболевания мозга. Мы взяли под опеку ассоциацию больных синдромом Ретта (редкий когнитивный синдром, который проявляется в детстве). Мы хотели сказать им, что они не одни — что есть кто-то, кто интересуется этой областью, несмотря на то, что большинство фармацевтических компаний думают, будто в ней нет денег. Академическая лаборатория не подчиняется этому соображению.

"Мы среди немногих групп в Израиле, которые ввезли в страну мышей-моделей для синдрома Ретта. Они размножаются у нас в лаборатории, и я готов предложить их бесплатно любой лаборатории, которая хочет работать над этим синдромом в Израиле. И этим мышам мы дали частицы, о которых говорили ранее: в них есть здоровая РНК, без дефекта, который идентифицируется с синдромом. Мы немного далеки от того, чтобы сказать, сработало ли это".

Кажется, что большая часть вашей деятельности связана со здоровьем женщины, женскими заболеваниями или беременностью и кормлением грудью.

"Это вообще не было моей мыслью, когда я создавал лабораторию. Я сказал — я исследователь барьеров и того, как их преодолевать. Какая мужская мысль! Сегодня мы говорим, что мы исследуем механизмы и то, как можно их использовать.

"Нив, первый исследователь, которого я нанял, спросил: «А как насчет простаты?» Но простата — это To be continued (продолжение следует). Тем временем мужчины тоже начинают свою жизнь с кормления грудью, и они тоже болеют заболеваниями мозга и даже раком груди".

Как вы на самом деле определяете свои границы?

"Это вопрос с подвохом. Я проверяю каждый проект по существу, но движим желанием не оставаться на мышах и изменить что-то для людей. Я знаю, что это очень трудно, но это моя мечта".

Микроскоп за миллион евро с беспрецедентным взглядом

Недавно группа Зингера была соучастником получения Технионом финансирования ERC на один из самых инновационных микроскопов на рынке по цене миллион евро. "Мы можем сегодня взять лекарство, ввести его и увидеть, что оно достигло печени, потому что мы видим глазами, как метастаз исчезает. Мы видим наши наночастицы, движущиеся с высоким разрешением. Вдруг понимаешь, что значит застрять в опухоли и добраться до лимфоузлов. Можно увидеть глазами, как размер частиц влияет на результат: прилипают ли они к кровеносным сосудам в опухоли или к самим клеткам. Проверяем, сколько времени проходит с момента инъекции до того, как вещество покидает опухоль, переходит ли определенное вещество из кровотока в молоко, проникает ли оно через плаценту. Этот прибор скажет нам не только то, что происходит, но и как это происходит". Перерезание ленточки ожидается в июле.

Зингер уделяет внимание тому, как выглядит лаборатория, вдохновляющая на работу. "Недавно мы посетили делегацию лидеров из Техниона в MIT, и когда мы вошли в MIT Media Lab (междисциплинарная лаборатория, сочетающая науку с инженерией и искусством), мы увидели, что каждая лаборатория выглядит совсем иначе. Они говорят, что науке нужна муза, и я согласен. Но когда я сказал своим исследовательницам, что хочу украсить лабораторию, они ответили: «Тафадаль (пожалуйста), но мы не комитет по украшению». И они не комитет. Я украшаю, а они — амазонки. Я полностью с этим согласен. Я знаю, кого нанял".