Клеточная терапия, применяемая при раке, показала эффективность против болезни Альцгеймера
Ученые Института Вейцмана успешно применили метод CAR-T, обычно используемый в онкологии, для борьбы с болезнью Альцгеймера у мышей. Исследование показало, что модифицированные Т-клетки способны активировать иммунный ответ, способствующий очистке тканей мозга от патологических отложений.
Дегенеративные заболевания головного мозга, включая болезнь Альцгеймера, поражают значительную часть населения, особенно пожилых людей. Они представляют собой серьезный вызов для здравоохранения, однако эффективные методы лечения, способные существенно помочь пациентам, до сих пор отсутствуют. Факторы, лежащие в основе этих патологий, изучены недостаточно, а разработка терапии затруднена тем, что мозг является органом, частично изолированным от остального организма.
В новом исследовании, проведенном при участии лаборатории Идо Амита из Института Вейцмана, ученые применили для лечения болезни Альцгеймера метод CAR-T, который до сих пор использовался преимущественно в онкологии. Терапия успешно улучшила состояние тканей мозга у подопытных мышей. Это многообещающее открытие может проложить путь к созданию новых методов лечения пациентов с болезнью Альцгеймера и, возможно, другими дегенеративными заболеваниями мозга.
Загадочная болезнь «укрепленного» мозга
В прошлом веке преобладало мнение, что клетки иммунной системы не могут преодолеть гематоэнцефалический барьер, не поставив под угрозу целостность чувствительных тканей мозга. Эта концепция была пересмотрена, в том числе благодаря работам Михаль Шварц из Института Вейцмана, которая показала, что в мозге существует контролируемая и важная для функционирования активность иммунной системы. Сегодня многие исследователи изучают связь между дегенеративными заболеваниями и иммунитетом, полагая, что его некорректная работа приводит к накоплению клеточного мусора и развитию воспаления. Болезнь Альцгеймера, характеризующаяся прогрессирующим ухудшением памяти и когнитивных функций, является ярким примером такого процесса. Ею страдают около 11 процентов населения США в возрасте 65 лет и старше, однако причины возникновения заболевания до сих пор остаются предметом дискуссий.
Давно известно, что у пациентов с болезнью Альцгеймера между нервными клетками накапливаются отложения белка амилоид-бета. Многие методы лечения были сосредоточены на этих бляшках, однако их эффективность не была доказана однозначно. В последнее время в научной среде произошли изменения: поскольку снижение количества амилоида-бета не всегда приводило к улучшению симптомов, некоторые исследователи полагают, что эти отложения появляются уже после начала патологического процесса.
Адаптация клеток
В новом исследовании, опубликованном в журнале PNAS, ученые применили иной терапевтический подход. Вместо прямого воздействия на отложения или дегенерирующие нейроны, исследователи попытались локально активировать иммунную систему. Для этого был использован метод CAR-T, разработанный израильским ученым, лауреатом Премии Израиля Зелигом Эшхаром. Метод основан на использовании Т-клеток иммунной системы: их извлекают из крови пациента и подвергают генетической модификации, чтобы они вырабатывали специфические белки на своей мембране. Эти белки позволяют Т-клеткам распознавать конкретные цели — например, раковые клетки — и воздействовать на них, не повреждая окружающие здоровые ткани.
В текущем исследовании ученые адаптировали Т-клетки для распознавания отложений амилоида-бета. Чтобы избежать риска чрезмерного иммунного ответа, исследователи использовали только Т-клетки типа CD4. Они не убивают клетки-мишени напрямую, а выделяют вещества, мобилизующие иммунную систему. Это приводит к удалению клеточного мусора и предотвращает развитие опасного хронического воспаления.
Результаты: уменьшение отложений
Исследование проводилось на генетически модифицированных мышах, у которых развивались отложения амилоида-бета. Часть животных получила инъекцию Т-клеток, настроенных на распознавание этого белка, тогда как контрольная группа получила Т-клетки, адаптированные к другому белку.
Через шесть недель ученые изучили мозг мышей. Результаты оказались положительными: у подопытной группы немодифицированные клетки иммунной системы притянулись к пораженным областям мозга, произошла активация микроглии (иммунных клеток мозга), а количество отложений сократилось. Хотя уменьшение объема бляшек не всегда гарантирует клиническое улучшение, это служит индикатором того, что терапия положительно влияет на состояние мозговой ткани.
Данные подтвердили значительную активность клеток CD4, выделявших цитокины — вещества, активирующие иммунную систему. Положительные изменения наблюдались преимущественно в мозговых оболочках, которые служат своего рода «точкой встречи» иммунной системы и мозга, позволяя удалять продукты жизнедеятельности из нервной ткани.
Краткосрочная адаптация
Важным аспектом исследования стал метод доставки информации в Т-клетки. Общепринятый подход основан на внедрении ДНК, что ведет к долгосрочным изменениям. Учитывая чувствительность мозга, исследователи проверили возможность адаптации Т-клеток с помощью краткосрочного метода — внедрения РНК. При этом клетка вырабатывает необходимый белок лишь до тех пор, пока РНК сохраняет активность, после чего процесс прекращается. Это позволяет избежать риска аутоиммунных реакций или повреждения здоровых клеток. Выяснилось, что краткосрочный подход также эффективен: количество отложений снизилось, а показатели воспаления улучшились. В будущем внедрение РНК может стать решением для временной адаптации Т-клеток, исключающей чрезмерную активность в мозге.
Первый шаг
Потенциал использования CAR-T для лечения дегенеративных заболеваний мозга велик. «Мы пробуждаем в мозге иммунную активность, которой естественным образом труднее проявиться, и даем организму самому справляться с повреждениями», — отметили Ротем Шлита и Майя Бен-Иегуда, участвовавшие в исследовании. По их словам, метод может быть эффективен не только при болезни Альцгеймера, но и при лечении инсульта и рассеянного склероза.
Хотя это первое в своем роде исследование на мышах, идея выглядит многообещающе. Будущим работам предстоит подтвердить безопасность метода и доказать реальное улучшение симптомов у людей, прежде чем можно будет перейти к клиническим испытаниям. Тем не менее, полученные данные дают повод для оптимизма в поиске лекарств от заболеваний, которые сегодня считаются неизлечимыми.
