«Виагра» против рака: израильское исследование раскрывает механизм борьбы с метастазами
Исследователи из Института Вейцмана обнаружили, что силденафил — активное вещество «Виагры» — ограничивает способность раковых клеток к миграции, нарушая их снабжение холестерином. Анализ данных 20 лет наблюдений в системе «Клалит» подтвердил статистическую связь между приемом препарата и повышением выживаемости онкологических больных.
Найдено ли новое применение для одного из самых известных лекарств в мире? Исследование, недавно опубликованное в научном журнале Cancer Research, показало, что силденафил, активное вещество в «Виагре», может ограничивать способность раковых клеток распространяться и образовывать метастазы.
Исследователи из лаборатории профессора Айелет Эрез в Институте Вейцмана под руководством доктора Ярдена Ариэва раскрыли механизм, который до сих пор не был известен: препарат снижает доступность холестерина для раковых клеток. Холестерин — жизненно важный компонент клеточной мембраны, необходимый опухолевым клеткам для того, чтобы отделяться от первичного очага, перемещаться по организму и проникать в новые ткани.
Силденафил изначально разрабатывался как средство для лечения стенокардии и гипертонии, но в ходе испытаний выяснилось, что его воздействие на кровеносные сосуды также вызывает эрекцию. То, что обнаружилось как побочный эффект, сделало «Виагру» одним из самых известных препаратов в мире.
«Поскольку препарат широко используется уже много лет, существует много данных о его безопасности и побочных эффектах», — рассказывает профессор Эрез, педиатр, специалист по генетике и декан медицинского факультета имени Готвирта в Институте Вейцмана. — «Предположение заключалось в том, что если нам удастся доказать механизм, будет легче перевести его к использованию у пациентов».
Путь к открытию начался с вычислительного анализа, проведенного совместно с лабораторией профессора Эйтана Рупина, который тогда возглавлял лабораторию наук о данных в Национальном институте рака в США. Исследователи искали гены, подавление которых может быть связано с улучшением выживаемости онкологических больных. Одним из таких генов оказался PDE5A, отвечающий за выработку фермента PDE5, который блокирует «Виагра».
«Мы искали среди выявленных генов те, для которых уже существуют ингибиторы, потому что это может значительно сократить путь к пациенту», — объясняет профессор Эрез. — «Так мы пришли к гену PDE5A и к «Виагре».
Доктор Ариэв изучил влияние препарата на агрессивные свойства раковых клеток, включая неконтролируемое деление, устойчивость к гибели и метастазирование. «Он обнаружил, что свойство, на которое «Виагра» влияет в наибольшей степени, — это способность клеток к миграции», — говорит профессор Эрез. — «Мы видели, что этот эффект повторяется в клетках рака молочной железы, рака легких и рака кишечника. Каждый раз, когда мы добавляли «Виагру», клетки переставали мигрировать».
Чтобы убедиться, что это не уникальный побочный эффект силденафила, ученые проверили другие препараты, ингибирующие тот же фермент. «Мы обнаружили, что все ингибиторы PDE5 создают тот же эффект. Так мы поняли, что речь идет о специфическом механизме действия препарата».
Механизм «жировых мешочков»
После того как выяснилось, что препарат нарушает миграцию, исследователи изучили, что происходит внутри клеток. «Мы увидели, что в них накапливаются своего рода жировые мешочки», — рассказывает профессор Эрез. — «При проверке оказалось, что это накопление холестерина».
Более глубокий анализ показал, что холестерин захватывается лизосомами — органеллами, которые служат внутренней пищеварительной системой клетки. Силденафил повышает уровень сигнальной молекулы cGMP, которая напрямую связывается с белком NPC1, отвечающим за выведение холестерина из лизосом. Эта связь нарушает активность белка, заставляя холестерин «застревать» внутри лизосом, что снижает его доступность в клеточной мембране. Без достаточного количества холестерина раковые клетки теряют гибкость и подвижность, необходимые для формирования метастазов.
20 лет медицинских данных
После экспериментов на культурах клеток и моделях у мышей исследователи объединились с отделом инноваций «Клалит» под руководством профессора Шая Бен-Шахара. В исследовании также участвовали врачи медицинского центра «Рабин» (больницы «Бейлинсон» и «ха-Шарон»).
«У «Клалит» есть база данных примерно пяти миллионов застрахованных лиц, включающая информацию за 20 лет», — рассказывает профессор Эрез. — «С помощью анонимного анализа мы хотели проверить, проявляются ли лабораторные результаты у людей». Анализ сосредоточился на мужчинах, у которых был диагностирован рак, и обнаружил значимую статистическую связь между использованием силденафила и лучшей выживаемостью. Причем наблюдалась зависимость: чем чаще использовался препарат, тем выше была выживаемость.
Исследователи также сравнили результаты с данными пациентов, принимавших антидепрессанты, чтобы исключить влияние улучшения настроения. «Мы не видели среди пользователей антидепрессантов того же эффекта, что среди пользователей «Виагры», — отмечает профессор Эрез.
Перспективы и будущие исследования
Обнаруженный механизм побудил ученых изучить комбинированное использование силденафила и статинов. «Среди пациентов, которые принимали оба препарата, мы видели самую высокую выживаемость», — говорит профессор Эрез. — «Это обнадеживающий результат, так как он поддерживает выявленный нами механизм».
Важно подчеркнуть, что результаты основаны на наблюдательном анализе и не доказывают причинно-следственную связь. Для этого потребуются контролируемые клинические испытания. Особый интерес для исследователей представляет проверка препарата при трижды негативном раке молочной железы, который плохо поддается существующим методам лечения.
«Важно включить пациента целиком в терапевтическое уравнение», — заключает профессор Эрез. — «Пациент состоит из многих факторов: генетики, микробиома, физической активности, питания и принимаемых лекарств. Сегодня, с помощью больших баз данных и инструментов искусственного интеллекта, можно учитывать эти компоненты. Наряду с исследованием мутаций рака нужно видеть человека целиком».
