Как опухоли мозга меняют идентичность, чтобы выжить
Глиомы — наиболее распространенный первичный рак мозга у взрослых — обладают пугающей способностью адаптироваться к лечению. Новое международное исследование, проведенное при участии доктора Авишая Шпицера из Медицинского центра Ихилов, раскрывает, как опухоль использует терапию для изменения своей клеточной идентичности, становясь еще более агрессивной.
Представьте себе войну с врагом, который не только размножается, но и буквально меняет свою идентичность, чтобы выжить. Такова реальность лечения глиом — наиболее распространенного первичного рака мозга у взрослых. Пациенты, у которых диагностирована глиома с мутацией в гене IDH, обычно сталкиваются с долгим и сложным путем. Эти опухоли чаще всего появляются у людей в возрасте от двадцати до сорока лет, и хотя они растут медленнее, чем другие агрессивные виды рака мозга, они почти всегда возвращаются, несмотря на операции, химиотерапию и облучение. В течение многих лет ученые пытались понять, как эти опухоли адаптируются под давлением лечения и становятся устойчивыми. Теперь, в рамках международного исследования, опубликованного в журнале Nature, этот эволюционный путь был нанесен на карту с беспрецедентным разрешением на уровне единичной клетки. Исследование было проведено в сотрудничестве с ведущими учеными из Гарвардского, Йельского и Майамского университетов, а также партнерами из других стран. В его основу легли геномные профили 75 образцов опухолей, собранных с течением времени у 35 пациентов, при сравнении первичной опухоли с той, что вернулась годы спустя.
Что такое глиома с мутацией в IDH?
В основе этих опухолей лежит точечная генетическая ошибка в генах IDH1 или IDH2. Эта мутация полностью меняет внутренний механизм клетки и приводит к массовому производству дефектной молекулы под названием 2HG. Она ведет себя как «эпигенетический клин»: блокирует нормальные химические изменения в ДНК и фактически запирает молодые, незрелые клетки мозга в состоянии остановки развития. Поскольку они не способны созреть в здоровую ткань, клетки продолжают непрерывно делиться, образуя опухоль.
Исторически ученые рассматривали опухоли как однородные скопления, но секвенирование на уровне единичной клетки разрушило эту иллюзию. В глиомах с мутацией в IDH можно обнаружить клетки в нескольких состояниях: от быстро делящихся клеток-предшественников до тех, что прошли частичную «дифференцировку», напоминая нормальные клетки мозга — астроциты или олигодендроциты.
Научному сообществу не хватало детальной модели того, как лечение формирует эволюцию этих опухолей. Убивает ли терапия избирательно определенные типы клеток, оставляя самые агрессивные? Или само лечение заставляет опухолевые клетки адаптироваться и принимать новые идентичности? Ответ на этот вопрос ученые искали, анализируя геномные профили десятков пациентов, собранные за годы наблюдения.
Два эволюционных пути
Долгосрочный анализ привел к ключевому открытию: глиомы с мутацией в IDH используют два отдельных и параллельных пути для выработки устойчивости к лечению.
Первый путь напрямую связан с генетическими шрамами, которые оставляют химиотерапия и облучение. Пациенты, получавшие стандартное химиолучевое лечение, часто накапливали огромное бремя новых ошибок ДНК — явление, известное как гипермутация. Когда опухоль приобретала эти изменения, клеточные пропорции внутри нее менялись: дифференцированные, неделящиеся клетки исчезали, а вместо них процветали примитивные, пластичные клетки, которые толкали опухоль назад по эволюционной лестнице к более агрессивному состоянию.
Второй путь удивил исследователей: опухоли прогрессировали путем перехода в высокореактивное состояние, напоминающее соединительную ткань — так называемое мезенхимальное состояние. Этот сдвиг направлялся микроокружением: облучение меняет местный иммунный ландшафт и способствует привлечению в опухоль макрофагов, которые сигнализируют опухолевым клеткам перейти в защитное и устойчивое состояние. Пациенты, в чьих рецидивирующих опухолях была высокая доля мезенхимальных клеток, имели значительно более короткую выживаемость.
Решающая роль дифференцировки клеток
Чтобы понять, почему эти изменения критичны, необходимо взглянуть на предыдущее исследование, опубликованное в журнале Cancer Cell. Оно показало, что новая группа таргетных препаратов — ингибиторы мутантного IDH — может обратить вспять эффект первоначальной мутации. У пациентов, отвечающих на лечение, эти ингибиторы снимают эпигенетическую блокировку и позволяют агрессивным клеткам созревать, дифференцироваться и уподобляться зрелым клеткам мозга.
Процесс «дифференцировки» является жизненно важной терапевтической целью, поскольку дифференцировка и способность к делению — это противоположные свойства. Когда лечение снимает блокировку и позволяет клеткам вернуться на естественный путь созревания, их способность к делению снижается. Клинически это транслируется в более медленный рост опухоли, меньшую вероятность накопления вредных генетических событий, задержку прогрессирования заболевания и, в конечном итоге, в значительное продление жизни пациентов.
Новая стратегия лечения
Эти выводы не означают, что следует отказаться от традиционного химиотерапевтического и лучевого лечения — это критически важные инструменты. Однако новые данные указывают на то, что время, когда назначаются эти процедуры, является решающим. Общепринятое сочетание химиотерапии и облучения действует как обоюдоострый меч: оно уничтожает раковые клетки, но является «токсичным для дифференцировки». С течением времени накопление генетических шрамов, наряду с воспалением, которое вызывают макрофаги, нарушает созревание клеток и толкает опухоль к потере дифференцировки.
Поскольку невозможно точно предсказать, когда именно опухоль достигнет этой переломной точки, терапевтическая стратегия должна измениться. Вместо того чтобы подвергать пациентов лечению, нарушающему дифференцировку, уже на первом этапе, следует стремиться использовать ингибиторы IDH в качестве первой линии терапии. Таким образом можно сначала стимулировать дифференцировку клеток, сократить популяцию опасных клеток-предшественников и обуздать рост опухоли, сохраняя при этом базовую клеточную структуру. Только позже, когда таргетные ингибиторы перестанут действовать, можно будет совершить стратегический переход к химиотерапии и облучению.
Проектирование клинического графика вокруг различных клеточных идентичностей максимизирует окно дифференцировки, задержит появление устойчивости и даст пациентам значительное преимущество. Понимание этих эволюционных механизмов не только повысит эффективность существующих методов, но и проложит путь к открытию новых препаратов, которые изменят то, как мы боремся с одним из самых сложных видов рака.
Доктор Авишай Шпицер — врач-ученый и ординатор в области медицинской онкологии в Медицинском центре Ихилов, специалист по вычислительной геномике рака и исследованиям в области нейроонкологии. Описанные работы были выполнены в рамках докторской диссертации доктора Шпицера в Институте Вейцмана под руководством профессора Итая Тироша.
